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生物医学工程学院夏伟梁课题组发表Oncogene、Theranostics论文:发现成纤维细胞生长因子信号通路在肺癌调控中的新机制

近日,威尼斯贵宾厅生物医学工程学院/Med-X研究院夏伟梁教授课题组在Oncogene (IF=6.634)杂志在线发表了研究成果Enhanced autocrine FGF19/FGFR4 signaling drives the progression of lung squamous cell carcinoma, which responds to mTOR inhibitor AZD2104, 以及在Theranostics (IF=8.063)杂志在线发表了研究成果βKlotho is identified as a target for theranostics in non-small cell lung cancer。该工作揭示了成纤维细胞生长因子19(FGF19)及其共受体βKlotho在肺癌发生发展中的新机制,两项研究的第一编辑均为生物医学工程学院的博士研究生李凡。

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成纤维细胞生长因子(FGFs)家族由22个成员组成,在成人组织中FGFs通过重新激活发育信号通路来介导代谢功能,组织修复和再生,并参与维持多种关键的生物学功能。在吸烟肺鳞癌中FGF19、FGF3、FGF4和CCND1区域的扩增频率是非吸烟者肺鳞癌中的5倍,FGF19在体外可以促进肺鳞癌细胞的增殖。在此基础上,课题组探究驱动基因FGF19及其主要受体FGFR4促进肺鳞癌进展的潜在机制。吸烟或化疗可引起内质网应激,而内质网应激进一步促进FGF19在肺癌细胞中的恶性上调。针对高表达FGF19的肺鳞癌,该课题组首次报道了使用mTOR抑制剂AZD2014抑制肿瘤中mTOR通路是有效的。这些发现为在FGF19驱动的肺鳞癌中通过靶向抑制FGF19/ FGFR4通路或直接使用基于mTOR通路的治疗提供了新的策略。

FGF19是一个内分泌型生长因子,其与特异性受体FGFR4结合需要借助Klotho家族蛋白中的βKlotho形成复合体激活下游的多种信号通路。课题组通过大量临床样本,对比了非小细胞肺癌的癌组织和癌旁组织样本中β-Klotho的表达量以及肿瘤病人和正常人的血清β-Klotho含量,探讨了其作为诊断/预后生物标志物的临床意义。研究发现,β-Klotho在肿瘤组织中低表达,可以作为辅助诊断非小细胞肺癌的指标。外源性β-Klotho给药或过表达β-Klotho可以促进细胞凋亡和细胞周期阻滞,同时伴随着ERK1/2,AKT和STAT3信号的失活,抑制非小细胞肺癌细胞的增殖和转移。课题组认为βKlotho可作为NSCLC治疗的潜在新靶标,在未来有一定的临床应用。

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这两项研究获得了国家自然科学基金委面上基金、威尼斯贵宾厅医工交叉重点和面上等项目的支撑。该系列研究也是夏伟梁团队和威尼斯贵宾厅附属胸科医院陆舜主任团队发表的第9和第10篇论文。前期双方合作,已在Oncogene、Cancer Letters等肿瘤学期刊发表了共同通讯论文6篇。主要发现了(1)FGFR1通过Hedgehog信号通路调节肺鳞癌干细胞表型的分子机制,提出FGFR1和Hedegehog中GLI2的抑制剂联用治疗肺鳞癌(Oncotarget,2016);(2)发现了FGFR1与Hippo/YAP信号通路互作调控肺癌转移和干性表型,说明了临床上应用FGFR1作为诊断标志物的理论基础(Cancer Lett, 2018);(3)FGFR信号还参与调控肺癌细胞自噬(J Exp Clin Cancer Res,2017)以及FGFR1-ERK1/2-SOX2信号轴调控肺癌细胞上皮间质转化和转移(Oncogene,2018)。这些工作揭示了FGFs-FGFRs信号调控的复杂性,以及同时干预下游靶点在临床上应用的基础。最近的这两项工作是在发现FGF/FGFR信号轴在肺癌中作用的基础上开展后续深入研究的成果。

原文链接:

1. https://www.nature.com/articles/s41388-020-1227-2

2. https://www.thno.org/v09p7474.htm


夏伟梁
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